人体微生态尤其是肠道微生态为新药研发提供前所未有的机遇和挑战（第一部分）
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作者：张成岗；单位：军事医学科学院放射与辐射医学研究所
文章来源：中国药理学与毒理学杂志（2016年7月）
张成岗，军事医学科学院放射与辐射医学研究所电磁与激光生物学研究室主任，研究员，博士生导师，蛋白质组学国家重点实验室副主任。长期从事转化医学、心理认知、新药研发、神经生物学、分子生物学、生物电磁学及生物信息学等多学科交叉、生物医学实验研究和生物信息数 据分析相结合方面的研究工作。共发表学术论文 270 篇，其中 SCI 期刊论文 75 篇，出版专著《生物信息学方法与实践》一部，发行 11 500 册;获国际 PCT 发明专利 2 项，获中国发明专利12 项、受理中发明专利 17 项;获中国计算机软件版权 11 项。获国家自然科学二等奖和北京市科学技术一等奖等 6 项科研成果奖励。2011 年享受政府特殊津贴。担任第九届全军激光医学专业委员会副主任委员等学术兼职。
摘要:进入 21 世纪以来，国内外慢病高发的态势并没有得到有效控制，对医学和药学领域提出了新的挑战，无论是化学药、生物药还是中药的研发与评价，都面临着如何显著提升药效、降低其毒副作用即增敏 促效的极其迫切的现实需求。随着精准医疗和大数据时代的到来，为新药研发、老药新用等提出了新的机遇与挑战。然而，由于目前不断认识到由人体共生微生物群体所构成的人体微生态系统尤其是肠道微生态系统在人体健康与疾病方面越来越重要的作用，甚至与部分疾病如肥胖和糖尿病具有一定程度的因果关系，因此，对于目前药物研发甚至当前医学理论体系的一些核心思路提出了新的思考，只有从根本上对这些核心问题进行正确分析，才有可能让新药研发在新的时期以创新的方式走出传统路线，为真正有效实现慢病防控事业做出新的贡献。本文结合国内外人体微生态尤其是肠道微生态领域的研究进展，系统分析当前新药研发存在的问题，提出如何分别从人体、人体微生态和人体与人体微生态平衡这 3 个角度综合出发，破解当前慢病高发时期新药研发所面临和困扰的难题，期望能够促进新药研发以及慢病防控事业又好又快地发展，为我国人民身心健康服务。
在疾病的防诊治方面，药物具有举足轻重的作用。目前，国内外大量应用的药物对于慢病预防和治疗、传染病控制以及健康管理功不可没，例如，抗生素(青霉素等)的发现有效遏制了感染性疾病的发生和发展，拯救了数百万甚至数千万生命，而青蒿素的发现也使得数百万生命远离疟疾，大量抗肿瘤药物的出现也挽救了无数患者的生命等，对于提高公众的生活质量和健康水平发挥了巨大的作用， 也形成了目前能够比较有效的针对慢病进行防控的药物体系。然而，进入到 21 世纪以来，我国以及欧美众多发达国家正在持续受到越来越多的慢病高发的压力，如肿瘤、肥胖、糖尿病、炎症性肠病、心脑血管疾病和精神心理性疾病等。很显然，新药研发的速度远远比不上慢病以及传染病例如 SARS 等快速高发的步伐，不得不令人反思。当前药物研发思路和模式已经难以适应慢病高发的形势，具体表现在新药研发速度显著放缓，在各期临床试验中出现了一些意料之外的问题，甚至上市后再评价(IV期临床)也出现一定程度的安全性问题，这是由于前期研究过程中不可预期的毒副作用只有在上市之后随着使用人群的增加而逐渐暴露出来。那么，这种情况能否在药物研发早期阶段预防呢?理论上可以，然而在现实中却十分困难，因为一个新 药的研发会遇到各种各样的问题，很难要求研发人 员在药物研发阶段就能够穷尽各种可能的毒副作用。那么，是沿着目前的新药研发路线继续前进，还是寻求新的新药研发路线;新的药物研发路线的希望和出口在哪里，等等;这些已经成为药物研发领域的一道难题。本文将结合国内外发展趋势，尤其是人体以及由人体共生微生物构成的微生态体系进行初步分析和论证，试图对新药研发思路提供新的线索。
1 新药研发需要考虑人体与人体微生态相互作用的平衡问题
1.1 从人体和人体微生态的角度重新理解人体
在深入分析医学问题和药学问题之前，我们首先需要弄清楚的第一个关键问题是:为什么需要药物?答案当然很明确，很简单，是因为生病。而人体为什么生病?则是医学需要研究的问题。也就是说，理想的药物的作用和目的在于促使人体远离疾病、回归健康状态，即做到有病治病、无病预防，从而形成针对疾病进行防诊治的完善体系。然而，在临床实践中，随着学科的分化和细化，逐渐出现了“铁路警察各管一段”的情况，在一线治病的医生逐渐难以有精力和时间去关注和重视药物研发的问题，而药物研发者也很少有精力和时间去关注疾病本身的治疗问题，当然这与目前科学进入精细化时代、知识爆炸等原因密切相关。不过，由于慢病高发的形势异常严峻，不得不迫使一线医生和长期从事药物研发的科技工作者以及从事基础医学研究的科技工作者联合起来，从不同疾病的异同点角度进行“会诊”，综合分析和讨论为什么我们目前的医学体系和药学体系在慢病高发面前处于不断退缩的守势而不是攻势。基于国内外领域关于肠道菌群乃至人体微生态的大量研究以及笔者实验室的大量工作，我们最终发现当前的医学理论存在一些严重的不足之处，导致药物研发的医学理论基础和研发思路出现了问题和偏差，其根本原因在于医学理论体系的问题，尤其是没有真正弄清楚人体结构这一关键问题。因此，我们提出了新的假说——“菌心说”学说，试图从根本上重新理解人体的结构，为医学理论和新药研发提供新的依据。
“菌心说”学说认为，人体主要由 3 部分组成，分别是躯体、大脑和菌群，其中躯体实现人体内部的正常生理生化代谢过程，大脑实现人体的神经认知和思维判断决策过程，而菌群则参与甚至负责人体的消化过程以及人类的心理活动。
从疾病角度而言，躯体相关疾病可包括目前所知的便秘、肥胖、胃肠道疾病、心脑血管疾病、免疫系统疾病、肝肾泌尿系统疾病以及肿瘤等，大脑与神经相关性疾病可包括目前的神经认知异常相关疾病，而菌群相关疾病则包括菌群紊乱以及心理相关疾病。其中，人体共生微生物即人类“第二基因 组”可能是与人体健康和慢病相关的关键所在。换言之，“菌心说”学说认为，微生物与人体共生并存， 通过人体为菌群提供碳源，满足菌群的营养需求， 并反过来保障人体健康。如果人体和菌群能够平 衡，即达到“人菌平衡”的状态，人就会表现为健康，反之就会表现出各种各样的慢病，包括心理和精神相关疾病。目前，已有越来越多的研究逐渐证明“菌心说”学说的合理性，并且有利于我们对人体结构形成新的正确的了解，促成“人菌平衡”认识上的飞跃，而且期望将来能够弄清楚哪些药物、在哪些情况下靶向人体还是靶向菌群或者靶向两者(人体与微生物)之间的相关作用等，找到解决困扰新药研发领域问题的重要线索。
1.2 环境因素对于人体和人体微生态及其相互作用 影响的数学表征
为了便于讨论新药研发领域如何适用于“人菌平衡”的发展需求，我们试图引入相应的数学公式，用来说明我们对于人体结构的新的理解，从而便于从一个新的角度讨论新药研发问题。显然，人体作为一个生命体来说，与环境因素始终处于频繁的对 话状态，总体上应该符合类似于自变量(x)和因变量(y)的模式，因此有可能可以使用类似于 y=a+b*x的线性方程描述环境因素对人体的影响。然而，考虑到目前国际学术界逐渐认识到人体是由人类基因组即第一基因组以及人体共生微生物即第二基因组体系构成的超级生命复合体，而且两者之间具有频繁的交互作用与互动关系，因此，不妨可以提出这个公式:y=a*f1(x)+b*f2(x)+ c*f3(x)，用来理解环境因素、人体(第一基因组)、微生物(第二基因组)之间的相互作用，其中，x 为环境因素，y 为人体的整体对外表现，a 表示第一基因组即宿主基因组系统(不妨可以将 a 理解为 animal)，b 表示第二基因组即微生物基因组系统(不妨可以将 b 理解为bacteria)，而 f1，f2 和 f3 分别表示环境因素(含药物、饮食、物理因素和化学因素等)作用于宿主、微生物以及宿主与微生物之间相互作用所形成的函数关系。有了以上关于人体结构的新的理解之后，接下来讨论新药研发以及现有药物的评价等问题，就比较容易了。
1.3 从人体、人体微生态以及两者相互作用的角度理解药物研发
前面谈到药物研发的意义在于促进人体健康， 那么，根据“人菌平衡则健康、人菌失衡则慢病”的观点来看，药物研发的成功之处一定要从根本上确保“人菌平衡”这一核心问题和关键问题;而要做到这一点，就需要从 3 个方面进行药物研发和评价，即分别是:1 保护人体健康的药物;2 保护人体微生态健康的药物;3 保护人体和微生态良性互动平衡的药物。这是从宏观功效角度对于药物进行分类的一种方式。在此前提下，通过梳理目前的各类药物，了解其作用、功效、配伍组方以及毒副作用与人体共生微生态的相关性。
首先，可以很明确的是，目前很多临床药物都是直接用于保护人体健康的药物，由于其作用靶点主要是人类基因组即“第一基因组”，因此不妨可以称之为“第一类药物”(简称为“人体药物”)，其作用靶点通常是导致人体出现疾病的基因和蛋白质所 产生的突变或者表达异常等。如很多药物的作用靶点是 G 蛋白偶联受体，这些药物的针对性很强; 如降糖药，是因患者体内胰岛素分泌不足，需要补充外源性胰岛素防止血糖升高;降压药的设计思路也与之类似。除这些典型的药物之外，还有相应的医疗技术，例如血管堵塞的患者放置支架，是为了疏通血管，属于典型的“对症治疗”方式，给患者相应的建议则通常是密切监控体内各项指标的变化，并通过“终生用药”来控制病情的发展。这是目前医学领域(主要是西医)的主要思路，在这个思路的前提下，新药研发基本上就被划定了一个框架和路线图，即通过大量样品研究进行大数据的关联分析，期望找到疾病的相关基因和蛋白质、尤其是致病基因和蛋白质等新的生物标志物，直到锁定新的靶点(基因、蛋白质、微小 RNA 和 lncRNA 等)，然后使用系列方法和技术去筛选候选药物，包括对已有的化合物进行改构以便发挥增敏促效、减少毒副作用等。目前大多数新药研发工作者和制药企业主要走的是这条路线。当然，从药物研发的角度来说， 这条新药研发路线也具有合理性，已经研发出了大量在临床上颇有价值的新药，对于慢病防控发挥了重要作用。我们实验室采用的新药研发路线也是这样的，例如近期获得国际 PCT 专利以及中国发明专利的炎症性肠病的沙门菌鞭毛蛋白衍生物，就是沿袭了类似的研发路线， 44 34659 44 15536 0 0 2523 0 0:00:13 0:00:06 0:00:07 3012在动物模型(小鼠)上表现出了很好的治疗溃疡性结肠炎的效果。可以肯定地说，在相当长一段时期，直接作用于人体(躯体) 的药物仍然将是药物研发和临床应用的主流。
其次，目前已有的临床药物也有大量是直接作用于被称为“第二基因组”的人体共生微生物(包括细菌、真菌、病毒和寄生虫等)的药物，可以称之为第二类药物(简称为“微生物药物”)，其中最为典型的是抗生素，其作用靶点主要以细菌、真菌等为主， 通过抑制或者杀灭导致人体出现疾病的微生物而发挥疾病治疗作用。此类药物的科学假说很明确， 即既然微生物导致人体生病，那么将其杀灭或抑制就可以防止人体生病，从而达到疾病治疗的目的。 不论在逻辑上还是在现实应用中，这个思路都是非常合理的，也是非常清晰的。在抗生素领域，以青霉素为代表的药物拯救了成千上万患者的生命，对于感染性疾病的防治发挥了巨大作用。另外一个典型的代表就是作用于疟原虫的青蒿素，是继乙氨嘧啶、氯喹和伯喹之后最有效的抗疟特效药，曾被世界卫生组织称为“世界上唯一有效的疟疾治疗药物”。可以预料的是，在相当长一段时期内，抗感染药物仍然将会在感染性疾病的防治中发挥重要 作用。
第三，也是本文的重点，就必须提到能够作用于人体和微生物平衡关系和状态的药物了，这一点很重要，因为目前学术界已经逐渐认识到人体本质上是一个“超级共生体”，是由人体和共生微生物这两大生命系统共同组成的复杂的遗传体系。不仅人体会表现出慢病症状，其实微生物也会表现出慢病症状，只不过在绝大多数情况下，人体的慢病症状会更容易看出来，例如感冒发热、血压血脂血糖异常、疲劳乏力嗜睡以及行为异常等，而以往的医学实践中很少关注人体共生微生物的异常，从而形成了目前主要关注“人体医学”、而没有关注“微生物医学”或“微生态医学”的局面。然而，现在到了需要重新看待这个问题的时候了，尤其是当美国 Gordon 实验室、赵立平实验室等先后证明肥胖是由于肥胖菌群所导致的、以及我们的研究逐渐证 实“饥饿源于菌群”、“肠道菌群增殖需要碳源从而攻击人体胃肠道黏膜导致人体产生饥饿感驱动人体吃饭”、“通过向肠道菌群提供多糖和膳食纤维即可减少和消除人体饥饿感从而可以连续 7~14 d 只喝水不吃饭，正常工作休息”等这些重要生理现象并进而提出“菌心说”学说之后，我们就逐渐意识到，新药研发必须开始关注人体和共生微生物之间的平衡问题即“人菌平衡”，以便能够开发出可以安全、有效、可控地平衡人体和共生微生物之间平衡关系的药物。
1.4 促进人体与人体微生态之间平衡的药物将是新药研发的重点和难点
如何去理解并研发能够促进“人菌平衡”的药物呢?根据我们的研究(尤其是笔者亲身体验部分药物并结合大量思考、分析、反复论证以及反证)发现，人体和共生微生物之间具有明确的共生关系。 在微生物面前，人体尤其是胃肠道黏膜甚至可以被理解为只是微生物(菌群)用来繁殖自己的后代的土壤(肠道菌群在胃肠道黏膜表面的存在和土壤里种植小麦和水稻的形式在本质上是类似的)，而人体摄入的食物和其他营养元素则用来满足这些微生物的营养需求;如果生长在人体胃肠道黏膜表面的微生物得不到足够的营养进行繁殖，那么肠道菌群就会直接分解消化人体的胃肠道黏膜作为碳源用于繁殖，长期作用之后即导致胃溃疡、胃炎和肠炎风险的增加，引起黏膜屏障的破坏，增加肠漏综合征(leaky gut)的风险，加剧内毒素(脂多糖)进入人体促进炎症发生的风险。因此，如果研发出能够控制人体和共生微生物之间平衡关系的“第三类药 物”，合理抑制或阻断人体共生微生物向人体传递的信号(其中最主要的有可能是获取碳源、繁殖微生物的信号)，那么，无论是微生物群体还是人体本身，就有可能进入到一个相对平静、相对稳定的状 态，即人体通过自身的生理生化系统完成自己的代谢过程，而人体共生微生物系统也会进入到一个新的平衡状态，不去随意、失控地向人体持续发送异常信号(例如驱动人体吃饭的饥饿信号)，这样就会有利于并促进人体从疾病状态向健康状态的恢复。
然而，能够靶向“人菌平衡”的“第三类药物”的研发并非易事，因为其中还需要涉及一系列复杂的问题，其根源和关键在于我们如何理解和了解人体与共生微生物的互动关系，其中最大的问题是:如果消除或阻断微生物向人体传递碳源需求的信号，那么人体将有可能由于缺乏肠道菌群向人体传递的饥饿感，而人体感觉不到由于饥饿驱动吃饭的需求，虽然人体对于食物的色香味等感觉并不一定受到肠道菌群的影响(近期相关数据将发表，这是另外一个很有趣的问题。因为我们的研究提示，“饿” 和“馋”并不是一回事，前者源于肠道菌群直接向人体传递需要碳源从而分解和消化人体胃肠道黏膜的信号、后者则是由于食物的色香味刺激大脑和神经系统以及人脑对于食物色香味的记忆向人体传递了“馋”的信号所致)。已有研究表明，无菌小鼠会有自闭症的倾向，血清素(五羟色胺)的含量也会下降。因此，只是单纯地研发出杀灭微生物(尤其是细菌)或者阻断微生物向人体传递饥饿感的药物，还有可能导致人体对于食物的感觉产生混乱或异常从而影响甚至破坏食欲，这对于新药研发尤其是本文提到的“第三类药物”的研发提出了很大的挑战。所以需要不断地深化和细化，在大量研究的基础上研发出能够有效促进微生物和人体互动的新药，促进人菌平衡，改善人体健康和人体微生态健康，从而使慢病得到防治。
事实上，“第三类药物”的研发还需要面临更大的挑战，因为人体和微生物不仅仅只是共生关系这么简单，而且国际上很多研究还在不断地挖掘出微生物对于人体本身、甚至人类情感、心理认知和行为等方面的影响，如目前有倾向认为，一个人的饮食习惯不仅仅是这个人本身的事情，还受到这个人肠道菌群的影响甚至控制。如果肠道菌群中嗜肉菌群偏多的话，那么往往倾向于肉食;反之如果素食菌群偏多的话，那么往往倾向于素食。这一点在动物中表现得比较典型，例如老虎和狮子等肉食动物的肠道菌群中往往以消化肉类食物为主，而猪、马、牛和羊等食草动物的肠道菌群往往以消化草料等食物为主;相应地，杂食动物的肠道菌群则兼有嗜肉菌群和素食菌群的共同存在。就人体而言，目前通过宏基因组研究已经发现，常规饮食人群的胃肠道之中存在嗜肉菌群和素食菌群，构成了良好的菌群多样性，这些菌群不仅会受到饮食习惯的影响，而且这些菌群反过来也会影响一个人的饮食习惯，甚至表现出成瘾性的问题，如果经常给儿童提供一些垃圾食品，不仅会诱发儿童肥胖，而且会诱发成瘾，最终导致儿童糖尿病的发生。近年来还有研究发现，饮食习惯和行为异常甚至犯罪之间具有一定的相关性，如有报道认为，肉食者容易具有暴力倾向，同时具有较高的再次犯罪的几率。在这些研究的基础上，我们实验室提出的“菌心说”学说则认为，人体共生微生物尤其是肠道菌群有可能构成了人类情感的物质基础，是“人心”的物质基础，不 同的微生物对于不同种类碳源的选择表现为每个人对于不同食物的喜好和偏好，并在大脑认知、学习记忆、意识思维和决策决断等的高级活动的参与下，最终表现为一个人的情绪情感、认知决策和行为判断等总体表现。之所以讨论这些内容，是因为“第三类药物”还将涉及到对于人的情感的药物的研 发 ，虽然目前临床上使用的影响人类心理 、精神情感的药物也有一些，但是这些药物绝大多数都是针对人体大脑以及神经系统为作用靶点的药物， 例如氟西汀等，而基于“人菌平衡”、“菌心说”学说角度通过影响或改变人体共生微生物从而改变人类心智、情绪情感、心理认知、甚至性格的药物则还是非常稀少的，也将是后续新药研发领域的重点。在这个领域越早地进行规划和部署，就能够更早地把握人类的生理健康、心理健康乃至精神健康。当然，“第三类药物”的研发难度之大，恐怕会超越我们的想象，因为这是关系到人类心理和精神领域的大问题，但也是最值得研究的地方，甚至有可能能够通过“第三类药物”改变人的性格，如让一个人变得更加善良。至少这样的思路是可以考虑的，如研发出能够有效控制肥胖菌群的新药，从而控制肥胖。事实上，目前国内外正在研发的基于肠道菌群的药物例如已被美国 FDA 批准使用的“粪便药片” 以及国内外正在使用的“粪菌移植”药物(或技术)，理论上属于本文所说的“第三类药物”，通过改变人体和菌群之间的平衡关系，发挥疾病治疗(例如“粪 菌移植”用于治疗艰难梭菌感染导致的溃疡性结肠炎)的目的。类似地，以常见的过敏性疾病为例，很多抗过敏药物是直接作用于人体的，然而目前大量研究提示，如果人体菌群多样性足够丰富的话，那么，过敏体质就会得到比较好的改善。因此，如果从靶向抑制或杀灭导致过敏的微生物(呼吸道、消化道、皮肤和泌尿生殖道等部位)的角度研发新药，则有可能对于过敏性疾病的治疗带来新的机遇。
正所谓困难与机遇并存，靶向“人菌平衡”关系 的“第三类药物”的研发的巨大挑战和困难还在于如何能够在治疗疾病的同时，还要保障人体共生微生物的平衡体系，因为正常的微生态体系对于人体健康来说也是至关重要的，肠道菌群的多样性与人体的健康状态密切相关，任何有意或者无意破坏菌群多样性的方式方法、治疗手段和药物都会导致人体偏离正常健康状态，走向亚健康状态甚至疾病状态，例如对于食物的消化吸收能力下降或者异常增高、过敏体质出现等。近年来，医学界出现的一个典型例子就是随着大量抗生素的使用甚至滥用，导致很多慢病的高发，因为很多抗生素属于广谱抗生素，对于人体共生微生物群落即微生态系统的破坏非常巨大，不仅不利于“人菌平衡”，而且还会加剧“人菌失衡”，毕竟人体和共生微生物的关系属于 “互利互惠、共生共赢、唇齿相依、唇亡齿寒”，所以在“ 第三类药物 ”的研发过程中，如何做到既能够 “精准”抑制或者杀灭导致人体慢病的少量异常菌群、同时能够保护绝大多数促进人体健康的主流菌群，需要开展大量的研究工作，这是因为人体共生微生态系统既脆弱又强大、既敏感又鲁棒，这一点和自然界中的湿地环境非常类似，一旦遇到干旱缺水等情况就会恶化，而在肠道里边一旦出现类似于 O157 型大肠杆菌、痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等的感染，就会影响和破坏人体的正常肠道菌群微生态环境，从而导致严重的感染性疾病。至于人体其他部位如呼吸道、皮肤和泌尿生殖道，正常情况下也有大量菌群的分布，需要维持正常的微生态体系，一旦破坏，也将引起系列相关性疾病，例如呼吸道感染和泌尿生殖道感染等。一旦微生物通过人体皮肤或黏膜的创面进入体内形成败血症、 菌血症和脓毒血症等，那么，问题就更加复杂。由此可见，研发确保“人菌平衡”的“第三类药物”，需要考虑更加复杂的问题，对于新药研发提出了更多的挑战。
2 从人菌平衡角度分析当前药物研发与应用的利弊得失
将于2017年7月28日转载。
3 未来新药研发和药效评价需要综合考虑人体微生态的影响
将于2017年7月29日转载。
4 结语
将于2017年7月29日转载。
本文系张成岗研究员原创，江舜尧转载。
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